Schizofrenia, la causa in un gene che altera il processo di ‘potatura’ dei neuroni
Su Nature lo studio di tre istituzioni Usa. Per la prima volta individuati i geni colpevoli di modificare il sistema di ‘smaltimento’ naturale del cervello. Il ruolo della proteina C4-A e il perché la psicosi si manifesti nell’adolescenza e in giovane età. Una malattia che in Italia colpisce 250 mila persone e accorcia le aspettative di vita
di IRMA D’ARIA
28 gennaio 2016
ROMA – Un’alterazione genetica che compromette la “potatura sinaptica” potrebbe essere la causa che provoca la schizofrenia, un disturbo che è tra le prime dieci patologie a più alto impatto di disabilità sociale. La scoperta, pubblicata sulla rivista Nature, è stata fatta dai ricercatori della Harvard Medical School, del Boston Children’s Hospital e del Broad Institute che insieme hanno portato avanti una ricerca biomedica su vasta scala e che per la prima volta hanno ottenuto l’evidenza di una causa fisiologica per questa psicosi.
La “potatura” dei neuroni. I ricercatori hanno messo insieme i vari passaggi attraverso cui i geni possono aumentare il rischio individuale di sviluppare schizofrenia. Hanno scoperto che questo rischio è legato a un processo naturale chiamato “potatura sinaptica” con la quale il cervello si libera dei neuroni che con l’età diventano deboli o ridondanti. Il cervello, infatti, è estremamente plastico e occasionalmente effettua un’eliminazione (una potatura, appunto) di sinapsi raramente utilizzate.
“Il meccanismo della potatura inizia ed è al suo massimo proprio negli anni dell’adolescenza e fino al completamento dello sviluppo della corteccia cerebrale che avviene intorno ai 24-26 anni” spiega Claudio Mencacci, presidente della Società italiana di psichiatria e direttore del Dipartimento salute mentale dell’ASST Fatebenefratelli e Sacco di Milano. Con questa operazione di ‘scarico’, il cervello accresce la propria efficienza. Durante l’adolescenza e in gioventù, questa attività si svolge soprattutto nella sezione del cervello dedicata alla capacità di pensiero e pianificazione, nota come corteccia prefrontale. Ciò che ora i ricercatori americani hanno scoperto è che le persone dotate di geni che accelerano o intensificano questa potatura hanno un rischio maggiore di sviluppare schizofrenia rispetto agli altri. Questo perché una potatura eccessiva provoca evidentemente problemi.
Alcuni ricercatori avevano già intuito che nei pazienti schizofrenici c’era qualcosa che non andava nel meccanismo della potatura poiché studi precedenti avevano dimostrato che le loro aree prefrontali avevano un numero inferiore di neuroni rispetto a chi non soffriva di questa malattia. Il nuovo studio non solo conferma in maniera definitiva quel legame, ma descrive perfettamente anche in che modo e perché il meccanismo della potatura “deraglia” e inoltre ne identifica i geni responsabili. I pazienti affetti da schizofrenia hanno dunque una variante genetica che altera e accelera il processo naturale di eliminazione dei neuroni.
Il gene come la Statua della Libertà. Il team di ricercatori ha iniziato focalizzandosi sulla posizione di un genoma umano, l’MHC (Major Histocompatibility Complex), che era già stato fortemente associato alla schizofrenia in precedenti studi genetici. Su un grafico a barre – denominato Manhattan perché somiglia a un gruppo di grattacieli – il gene MHC è quello più alto. “L’MHC è come la Statua della Libertà del grafico Manhattan” ha detto Eric S. Lander, direttore del Broad Institute. “La domanda che ci siamo fatti è: cosa c’è lì dentro?”. Quest’area è una sorta di labirinto notoriamente oscuro e noto perché contiene geni che facilitano la risposta immunitaria del corpo, per esempio, segnalando batteri invasori che devono essere distrutti. Proprio questa sua caratteristica, aveva fatto nascere l’ipotesi che la schizofrenia potesse essere una sorta di condizione autoimmune, in cui il corpo viene attaccato dalle proprie cellule. Ma ora i ricercatori hanno scoperto qualcosa di diverso. Usando metodi statistici avanzati, hanno capito che l’MHC contiene quattro varianti comuni di un gene chiamato C4 che producono due tipi di proteine, C4-A e C4-B.
L’eccesso di C4. Gli scienziati hanno analizzato il genoma di più di 64mila persone ed hanno scoperto che le persone affette da schizofrenia hanno in genere forme iperattive della proteina C4-A rispetto ai soggetti sani. “Questa proteina sembrava essere il fattore genetico che determina il rischio di schizofrenia – ha spiegato il dottor McCarroll – ma dovevamo averne la certezza”. Così, andando avanti nella ricerca, gli autori hanno visto che quando c’è un eccesso di C4-A c’è anche un eccesso di “potatura sinaptica”, cosa che spiegherebbe non solo come mai chi è affetto da schizofrenia tenda ad avere una corteccia cerebrale più sottile, con meno sinapsi, rispetto agli individui non colpiti dalla patologia; ma anche la ragione per cui il disturbo appare con maggior frequenza nel corso dell’adolescenza o entro i 20 anni, cioè proprio quando è più forte la potatura dei neuroni. “Queste scoperte consentono di connettere tutte le piccole intuizioni che abbiamo accumulato in anni di ricerca sulla schizofrenia e che ora hanno finalmente un senso”, ha commentato McCarroll.
Mix di genetica e immunologia. “È uno studio molto interessante perché per la prima volta è stata individuata la variante genetica che fa aumentare in modo significativo la potatura che si verifica nella corteccia prefrontale. È un meccanismo che non conoscevamo e che può aumentare la nostra capacità di intervenire proprio sui giovani che rappresentano la fascia d’età più sensibile”, spiega Claudio Mencacci. Ma a rendere questo studio ancora più interessante è il legame che viene individuato tra geni e sistema immunitario. “L’individuazione della proteina C4 coinvolta nel funzionamento del sistema immunitario conferma l’orientamento scientifico che vede sempre più spesso un mix tra genetica e fenomeni auto-immuni – aggiunge Mencacci – . Lo studio chiarisce che c’è un legame tra la variante genetica e la cascata infiammatoria che si crea quando l’organismo non riconosce come proprie le sue sinapsi e le pota in modo più aggressivo del solito”.
Verso nuovi farmaci? Ora i ricercatori sperano che, una volta definito meglio il profilo genetico a rischio, si possa lavorare per la scoperta di bio-marcatori per il trattamento di questa malattia che attualmente non ha una cura. Ma gli scienziati preferiscono essere cauti nell’ipotizzare un farmaco che possa rallentare o modulare la potatura sinaptica. I risultati di questa ricerca, comunque, forniscono la prima spiegazione biologica su un disturbo le cui cause hanno confuso la scienza moderna per generazioni. E aiutano anche a spiegare alcuni altri misteri, incluso perché il disturbo spesso compare in adolescenza o comunque in giovane età.
La schizofrenia in Italia. La schizofrenia è una malattia cronica grave che in Italia colpisce circa 250.000 persone e porta a una drastica diminuzione dell’aspettativa di vita rispetto alla popolazione generale. Una condizione che riguarda circa 3,5 milioni di persone in Eurpopa e approssimativamente 24 milioni (stima Oms) a livello mondiale. La riduzione dell’aspettativa di vita va da 10 a 22,5 anni. I primi sintomi a comparire sono un improvviso rallentamento della acuità mentale e della memoria o anche “voci” interne che sembrano stranamente reali. Questo periodo inquietante può durare un anno o più e non è detto che porti alla schizofrenia conclamata
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